Dados los hechos ocurridos en Resident Evil, la humanidad está en peligro después de que Alice haya sido traicionada por Wesker. Alice debe regresar al lugar donde todo comenzó: Raccoon City. Allí es donde la Corporación Umbrella está reuniendo fuerzas para un ataque final contra los supervivientes que quedan del apocalipsis.
En una carrera contrarreloj, Alice unirá fuerzas con viejos amigos para prepararse para una batalla llena de hordas de muertos vivientes y nuevos monstruos mutantes. Después de perder sus habilidades superhumanas y el ataque inminente de Umbrella, esta será la aventura más difícil de Alice para salvar la humanidad, que está al borde del olvido.