El Alzheimer es la forma más común de demencia entre las personas mayores. Este es un trastorno cerebral que afecta gravemente la capacidad de una persona de llevar a cabo sus actividades diarias. Los científicos creen que, en la mayoría de los casos, esta enfermedad se debe a una combinación de factores genéticos, ambientales y del estilo de vida que afectan el cerebro a lo largo del tiempo.
Hay dos tipos de Alzheimer: de inicio temprano y de inicio tardío, pero ambos tipos tienen un componente genético.
La mayoría de las personas con Alzheimer tienen el tipo de inicio tardío, que se manifiesta cerca de los 65 años. Pese a que no se ha encontrado un gen específico que cause directamente el tipo de inicio tardío de la enfermedad, tener una forma del gen de la apolipoproteína E (APOE) en el cromosoma 19, es un factor de riesgo genético que aumenta el riesgo de desarrollar este mal.
La APOE aparece en varias formas diferentes, o alelos:
- La APOE ɛ2 es relativamente rara y puede proporcionar cierta protección contra la enfermedad. Si la enfermedad de Alzheimer se presenta en una persona con este alelo, generalmente se desarrolla más tarde.
- Se cree que la APOE ɛ3, el alelo más común, desempeña un papel neutral en la enfermedad; es decir, ni aumenta ni disminuye el riesgo.
- La APOE ɛ4 aumenta el riesgo de enfermedad de Alzheimer y se relaciona con la aparición de la enfermedad a una edad más temprana. Una persona tiene cero, uno o dos alelos APOE ɛ4. Tener más alelos APOE ɛ4 aumenta el riesgo de desarrollar Alzheimer.
Cabe señalar que la APOE ɛ4 se denomina gen de factor de riesgo porque aumenta el riesgo de una persona de desarrollar la enfermedad. Sin embargo, heredar un alelo APOE ɛ4 no significa que la persona desarrollará definitivamente Alzheimer. Algunas personas con un alelo APOE ɛ4 nunca contraen este padecimiento y otras que desarrollan Alzheimer no tienen ningún alelo APOE ɛ4.
UNA MUTACIÓN CLAVE
Sin embargo, en 2019, un grupo de investigadores descubrieron a una persona inusualmente resistente a la enfermedad: Aliria Rosa Piedrahita de Villegas. Una mujer colombiana que llevaba una bomba de tiempo en sus genes que debería haber desencadenado una forma temprana y agresiva del Alzheimer, a partir de los 40 años. Pero durante tres décadas la bomba no explotó. Esto llamó la atención de los científicos, quienes detectaron que esta mujer tenía una protección gracias a una mutación del gen APOE, llamada variante de Christchurch. La extraordinaria historia de Aliria ofreció la clave para que los científicos buscaran esta mutación en otras personas.
Un estudio reciente publicado en el New England Journal of Medicine y realizado por investigadores, en su mayoría colombianos, revelaron los resultados de 27 miembros de la misma familia colombiana que tienen riesgo genético de padecer Alzheimer, junto con una sola copia de Christchurch. El deterioro cognitivo en este grupo singular se retrasó unos cinco años, lo que sugiere que un fármaco que emula el gen podría tener efectos similares.
“En medicina se nos enseña a tener cuidado de no sacar demasiadas conclusiones de un solo paciente. Tal vez estaba relacionado con algo que ella comió o no comió. Quizás sea algo relacionado con el agua de la casa. La idea de encontrar 27 personas (algunas vivían en la ciudad, otras vivían en zonas rurales) aumenta nuestra confianza en el descubrimiento y muestra que los resultados son reproducibles”, refiere Joseph F. Arboleda-Velasquez, científico coautor del estudio, citado por el Washington Post.
Piedrahíta de Villegas demostró a los científicos que era posible desafiar este sombrío destino genético. Pero para que un paciente excepcional se convierta en un conocimiento médico más amplio, los científicos necesitan confirmación de que el gen está produciendo el efecto beneficioso y puede hacer lo mismo en otras personas.
Las personas portan dos copias del gen APOE, una heredada de cada padre. Tener dos copias de la versión de Christchurch, como lo hizo Piedrahíta de Villegas, es “extremadamente raro”, según Yakeel T. Quiroz, neuropsicólogo clínico del Hospital General de Massachusetts y también coautor del estudio. Entonces empezaron a buscar personas con solo uno.
BUSCANDO MUTACIONES PARA IMITAR
Un hombre que portaba la mutación de riesgo de Alzheimer y una copia de Christchurch proporcionó una pista inicial. Las imágenes cerebrales realizadas a los 51 años, cuando le diagnosticaron un deterioro cognitivo leve, revelaron que su cerebro tenía niveles elevados de placas de la proteína beta-amiloide, un signo revelador del Alzheimer. Pero, curiosamente, tenía ovillos limitados de una proteína diferente relacionada con el Alzheimer, llamada tau, y desarrolló demencia leve años más tarde de lo esperado.
“Esa fue una señal de que tener una copia podría haber sido protector”, agrega Quiroz. El equipo encontró otras 26 personas con esta composición genética. No todos los pacientes han desarrollado deterioro cognitivo, pero entre los que sí lo han hecho, los síntomas se retrasaron, comenzando cinco años más tarde que aquellos sin Christchurch. La demencia también se retrasó cuatro años.
El descubrimiento de que una sola copia de Christchurch proporciona cierto grado de protección es una pista esperanzadora para los científicos que intentan desarrollar terapias. Si fueran necesarias dos copias, el listón para un nuevo fármaco podría ser increíblemente alto: tendría que ser extremadamente eficaz para obtener algún beneficio. Pero ver que una dosis más baja del gen protege contra la aparición de la enfermedad es una buena señal. Sugiere que imitar incluso parcialmente la acción del gen de Christchurch podría funcionar.
Durante años, la investigación sobre el Alzheimer se ha centrado en eliminar las pegajosas placas amiloides que se acumulan en el cerebro. Algunas terapias han tenido éxito, pero están lejos de ser una cura. El nuevo estudio muestra la promesa de un objetivo biológico diferente: medicamentos que imitan la rara variante de Christchurch del gen APOE.
Como siguiente paso, los investigadores han desarrollado un fármaco de anticuerpos experimental que imita a Christchurch. Cuando se administró a ratones genéticamente modificados para desarrollar características de Alzheimer descubrieron que el fármaco reducía la acumulación de ovillos de tau, una señal de que están en el camino correcto.
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